本片是《沉默的羔羊》十周年纪念日推出的续集，这一集故事依旧改编自作家托马斯·哈里斯的小说。从高度戒备医院逃脱的汉尼拔（安东尼·霍普金斯 饰）本性难移，继续寻觅他的“猎物”，却意外成为曾在他刀下侥幸存活的梅森（加里·奥德曼 饰）的猎杀目标。梅森是个罪孽深重的恋童癖，曾强暴自己的亲妹妹，年轻时越狱，还接受过人魔汉尼拔·莱克特的心理治疗，然而汉尼拔·莱克特致使他半身瘫痪且严重毁容，如今只能靠人工呼吸器维持生命。但他拥有巨额财产，还不断收集各类儿童，企图引出汉尼拔进行恐怖报复。无奈之下，汉尼拔向克莱丽斯探员（朱丽安·摩尔 饰）求助。两大恶魔展开对决，究竟谁能获胜？