1940年9月，德、意、日三国结成同盟。山本五十六被任命为日本联合舰队总司令，他虽内心抵触，但还是接受命令对美、英、荷等国开启战端。1941年12月8日零时，山本五十六亲自下达“1280”密码命令，亲率部队偷袭美国珍珠港，给美军太平洋舰队造成重创后凯旋。之后，山本五十六提议与美国讲和，然而这一意见未被采纳。 在中途岛战役指挥过程中，因战略出现重大失误，日本海军遭受了惨重损失。局势急转直下，美军攻势迅猛，日军则节节败退。瓜达康纳尔岛上有三万多名日本陆军，遭到美军飞机昼夜轰炸，陷入绝境。山本五十六派出舰队炮击美军基地，助力尚存的陆军安全撤离。 1943年4月18日，山本五十六为鼓舞前线部队士气，乘坐轰炸机前往前线视察。不料日军密码被美军破译，美军派出机队将山本五十六的座机击落，这位日本军人殒命于太平洋上空。