近期接连发生了数起离奇失踪事件，那些在雨夜听到笼目歌谣的女孩纷纷下落不明。鬼太郎查明，失踪者是中了蛇女的诅咒。女高中生比良本枫也未能幸免，生命垂危。鬼太郎及其同伴们便和她一同开启了解咒之旅。在妖怪图书馆掌管者文车妖妃的协助下，众人得知只有集齐三件上古乐器，举行护人囃子之仪，才能封印蛇女。于是，一行人兵分三路，分别前往古地图上记载的“天”“地”“海”三处寻找乐器。鬼太郎和枫前往“天”——箱根的神山；猫女和鼠男前往“地”——高尾山；撒沙婆婆和子泣爷爷前往“海”——三浦半岛的海面。 旅途中，随着咒语发作期限临近，枫对自己的命运感到绝望，开始自暴自弃。她和鬼太郎发生激烈争吵，两人关系陷入僵局。 与此同时，撒沙婆婆从妖怪界的贤者井仙人处了解到诅咒背后的真相。原来蛇女并非邪恶之辈。一千年前，人鱼族的妖怪蛇女与人类青年海人相爱。蛇女请井仙人帮忙变成人类，与海人结为夫妻。然而，村里人却……