16世纪，日本应仁之乱爆发，战火迅速席卷全国。国内征伐持续不断，百姓被迫背井离乡。就在这时，妖魔邪祟趁机作祟，祸乱人间。吸血鬼在魔王鬼源真祖的带领下疯狂屠杀生灵，与之抗衡的是一部分吸血鬼猎人，他们挺身而出，与这些恶魔展开了近400年的斗争。 20世纪70年代，猎人集团以“红盾”之名活动，其中少女猎人藤本小夜（全智贤 饰）表现尤为突出。小夜是吸血鬼与人类结合所生的女孩，她看似是一名16岁的普通女高中生，实际上却是年龄接近400岁的吸血鬼猎人。她奉命潜入美军基地内的一所美国学校，在那里结识了将军的女儿爱丽丝（艾莉森·米勒 饰），并将她从吸血鬼手中救了出来。真祖及其手下蠢蠢欲动，他们与猎人延续了数百年的恩怨即将迎来最终了断……