五年前，罗马尼亚政府证实了吸血鬼的存在。为维护和平、实现和谐共处，政府设立了由康斯坦丁·科瓦克（罗克·克里奇洛 饰）主持的人与吸血鬼关系部，通过研制合成血液解决了吸血鬼的饮食难题，人类历史由此开启新篇章。此后，政府将吸血鬼集中迁至第五区，然而在这个类似集中营的封闭区域，罪恶逐渐滋生。一晚，三名吸血鬼和一名人类供血者惨遭杀害，来自美国的警探德里克（尼尔·杰克逊 饰）奉命展开调查。他要求科瓦克释放被关押的吸血鬼猎人约翰·哈克（安德鲁·李·波茨 饰），并携手伦敦的菜鸟警察因尼斯·本奇利（乔纳森·哈格里夫斯 饰）深入追查此案。吸血狂魔疯狂来袭，就连不死的吸血鬼也面临着灭亡的危机……