故事发生在古代日本的室町时期，贤帝3048年，天下诸王割据、战乱频仍。大将军醍醐景光（中井贵一 饰）既不忍见百姓民不聊生，又怀着强大的野心与私欲，发誓要平定乱世。为获取至高神力，景光立下毒誓，承诺将自己未出世的儿子献给拥有48个身体的魔王，以此从魔王处获得神力。不久，景光的儿子诞生，然而这孩子身体相连，缺失48个身体器官。狠心的景光下令将刚出生的亲生子抛入河中，孩子的母亲百合悲痛欲绝。所幸，可怜的怪胎婴儿被一名医生救下。这位好心的医生将孩子视如己出，为他制作了义肢和义眼，并取名为百鬼丸。20年后，百鬼丸（妻夫木聪 饰）长大成人。因被父亲诅咒，身世特殊的百鬼丸极易招惹恶灵。一天，露宿野外的百鬼丸听到神秘声音，告知他若要找回属于自己的48个身体器官，就必须打败48体魔王。为夺回肉身，百鬼丸踏上寻找魔王的复仇之路。旅途中，他遇到女扮男装的侠盗多罗罗（柴崎幸 饰）。二人不打不相识，百鬼丸将多罗罗视作亲兄弟，多罗罗也像仰慕兄长般敬重百鬼丸，决定与他一同寻找魔王，助他夺回肉身。